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热门靶点小分子药物研究—LPA1拮抗剂
发布日期:2022-05-11 16:37   来源:未知   阅读:

  氧环己酸BMS-986278(33)是一种有效的溶血磷脂酸受体1 (LPA1)拮抗剂,人LPA1 Kb为6.9 nM。近期,百时美施贵宝公司(BMS)的小分子药物研发团队在JMC上发表文章,讨论了从LPA1拮抗剂临床化合物BMS-986020 (1)开始的构效关系 (SAR)研究,最终发现了化合物33。详细报道了化合物33的体外和体内临床前药理学特征,以及其药代动力学/代谢特征。基于其在啮齿动物慢性肺纤维化模型中的体内有效性以及在多个临床前物种中优异的整体ADME(吸收、分布、代谢、排泄)特性,化合物33已进入临床研究,包括正在进行的针对肺纤维化病人的II期临床试验。(NCT04308681)。

  化合物33及其类似物25的普适性合成路线如下:从手性原料(S)-3-环己烯羧酸35 出发,经碘代内酯化、脱碘和内酯开环得到化合物38。另一方面,从3,6-二溴-2-甲基吡啶39出发,经Sonogashira偶联引入炔基,进而发生环化引入三氮唑,得到41,再发生酯化、胺解得到43,吡啶上溴变羟基,经醚化和皂化得到化合物25。如果胺解的时候换用N-甲基丙胺,则最终得到化合物33。还可以换用其它胺,另外,吡啶环上还可以带有各种取代基,进而实现多样性合成。

  针对化合物33及其类似物的主要合成砌块,伊诺凯试剂备有大量各种合成片段及其类似物,且都处于促销阶段,助力您的小分子药物研发。欢迎咨询采购。

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